Gegründet wurde der Bau durch Kurfürst Friedrich II., genannt Eisenzahn (1440–1470). An der Stelle des späteren Schlüterhofes und Hof III stand zunächst eine Burg, welche die sich auf der Spreeinsel kreuzenden Handelswege kontrollieren sollte. 1465 wurde die bedeutende spätgotische Erasmuskapelle eingebaut. Kurfürst Joachim II. (1535–1571) trägt die spätmittelalterliche Burg weitgehend ab und lässt an seiner Stelle durch die Baumeister Caspar Theiss und Kunz Buntschuh nachdem Vorbild des Schlosses in Torgau eine prachtvolle und bedeutsame Renaissance-Residenz errichten.

Unter Kurfürst Johann Georg (1571–1598) entstand durch den Hofbaumeister Rochus Graf zu Lynar der Westflügel und Hofabschluss, sowie die nördlich anschließende Hofapotheke. Kurfürst Friedrich Wilhelm (1640–1688), der Große Kurfürst, ließ das nachdem Dreißigjährigen Krieg ziemlich verfallene Schloss wieder herrichten. In der Spätzeit seines Regiments entstanden bedeutende Innenräume, wie die Kugelkammer oder die Braunschweigische Galerie. Letztere wurde im durch Johann Arnold Nering ausgeführen Galerietrakt an der Spree eingebaut.

Unter Kurfürst Friedrich III., ab 1701 König Friedrich I. in Preußen, kam es zu dem Ausbau des Schlosses zur großartigen Königsresidenz. Ab 1699 baute Andreas Schlüter das Schloss zu dem bedeutendsten Profanbau des protestantischen Barocks aus. Da der durch ihn entworfene Münzturm an der Nordwestecke des Schlosses aus statischen Gründen abgetragen werden musste, wurde Schlüter 1706 als Hofbaumeister unehrenhaft entlassen, blieb aber als Hofbildhauer in dem Amt. Schüters Posten übernahm sein Konkurrent Johann Eosander von Göthe, der einen großartigen Erweiterungsplan für das Schloss vorlegte. In einer modifizierten Form sollte dieser Plan ausgeführt werden, was jedoch durch den Tod Friedrichs I. ca. unzulänglich geschah. Denn sein Nachfolger König Friedrich Wilhelm I., der Soldatenkönig, entließ aus Sparsamkeit und angesichts der tatsächlich ruinierten Staatsfinanzen die meisten Künstler und ließ das Schloss durch den unbedeutenden Schüler Eosanders, Heinrich Böhme vollenden.

Mit Ausnahme des Kuppelbaus durch Friedrich August Stüler und Albert Schadow (1845-1850) nach einen Entwurf von Karl Friedrich Schinkel erfolgten ca. noch kleinere Änderungen am Außenbau. Das Innere erfuhr bis zuletzt zahlreiche, z. T. künstlerisch bedeutsame Veränderungen. Erwähnenswert sind die dekorativen Arbeiten durch Georg Wenzeslaus von Knobelsdorff, Karl von Gontard , Carl Gotthard Langhans, Friedrich Wilhelm Erdmannsdorff und Karl Friedrich Schinkel.

Das Schloss wurde am 3. Februar 1945 von mehreren Bomben bis auf die Außenmauern und die tragenden Wände und wenige Teile der Innenausstattung zerstört. Von 1945 bis Anfang 1950 wurden Teile der Ruine, darunter der Weiße Saal, notdürftig für Ausstellungszwecke instandgesetzt und genutzt. Ein Wiederaufbau wäre möglich gewesen, aber die DDR-Führung sah das Schloss als Symbol des "preußischen Militarismus" und beschloss dessen Sprengung. Diese wurde am 7.09 1950 durchgeführt.

Im Anschluss an die Sprengung wurde der Marx-Engels-Platz mit dem Palast der Republik (fertiggestellt 1976) und dem Staatsratsgebäude (fertiggestellt 1964) errichtet.Ins Staatsratsgebäude wurde dabei das Portal IV des Stadtschlosses, von dem aus am 9.11 1918 Karl Liebknecht die "sozialistische Republik" ausgerufen hatte, integriert.

Nach der Wende gab es eine Diskussion in Berlin, ob es wiedererrichtet werden soll. Dazu wurde der Öffentlichkeit 1993 eine Installation mit Gerüsten und Leinwänden am ursprünglichen Ort präsentiert

Der Wiederaufbau des Schlosses war lange Zeit heftig umstritten. Viele Architekten und Denkmalpfleger äusserten sich kritisch gegenüber einer Rekonstruktion. Ein Argument war, der Palast der Republik habe eine ebenso große historische Relevanz wie das Schloss, warum sollte er also dem Schloss weichen? Ein zweites Argument war der pseudo-historische Entwurf, der lediglich ein Abziehbild des Alten Schlosses sei, eine reine Kulisse.

Letztlich setzten sich jedoch die Befürworter einer Rekonstruktion durch. Dem Wiederaufbau des Berliner Stadtschlosses hat der Bundestag in dem Juli 2002 zugestimmt. Dafür muss der Palast der Republik weichen. Dessen Abriss hat der Bundestag am 13.11 2003 nach langer Diskussion beschlossen. Bis zu dem Beginn des Wiederaufbaus soll an dessen Stelle eine Grünfläche entstehen. Zur Finanzierung des Vorhabens haben sich verschiedene Vereine gegründet, darunter die Gesellschaft Berliner Schloss e. V. und der Förderverein Berliner Schloss e. V. Auf Grund der hohen Baukosten scheint aber eine Finanzierung ca. durch Vereine nicht möglich, so dass auf staatliche Gelder, die zurzeit nicht zur Verfügung stehen, zurück gegriffen werden muss. Darum ist derzeit nicht absehbar, wann der Wiederaufbau realisiert werden wird.

Zusammen mit den umliegenden Gebäuden ergab sich in der Mitte Berlins ein einzigartiges architektonisches Ensemble. Wenngleich das Berliner Schloss immer ein Torso blieb, ist es als Hauptwerk des protestantischen Profanbaus des Barocks von überragender Bedeutung für die Kunstgeschichte. An erster Stelle sind dabei die Arbeiten Schlüters zu bezeichnen, der als eines der großen Genies der barocken Baukunst und Plastik kongenial an Berninis Seite tritt. Eosanders Beitrag - insbesondere sein nicht ausgeführter Erweiterungsentwurf - sind zwar auch bedeutsam, jedoch fällt sein Schaffen in seiner stilistischen Durchführung gegenüber Schlüter deutlich ab. Mit den klassizistischen Inneneinrichtungen entstehen etwa hundert Jahre nach Schlüter durch verschiedene Künstler erneut Raumfolgen, die in ihrer Epoche zur qualitativen Spitzenleistungen gehören. Insgesamt stellte das Berliner Schloss in dem europäischen Kontext einen Residenzbau aller ersten Ranges dar.